Il virione ha quattro proteine ​​strutturali, S (Spike), E (Envelope), M (Membrane) e N (Nuclecapside). Il modo in cui il virus infetta una cellula è legando la sua proteina Spike a un recettore sulla superficie di una cellula umana, fondendo la membrana virale e la membrana cellulare e/o attirando il virus nella cellula mediante endocitosi. Questo processo rilascia nella cellula la proteina N arrotolata contenente il genoma del virus, che dirotta il meccanismo di sintesi proteica della cellula per produrre più virioni.

I coronavirus producono anche vescicole a doppia membrana all’interno delle cellule che si comportano come qualcosa di simile agli organelli, fungendo da fabbriche per le proteine ​​virali.

Recensioni della Facoltà – Rimodellamento della membrana da SARS-CoV-2 – replicazione virale a doppio involucro

I complessi di replicasi si trovano su vescicole a doppia membrana (DMV) che contengono RNA virale a doppio filamento. L’espressione di un piccolo sottoinsieme di proteine ​​virali, inclusi nsp3 e nsp4, è sufficiente per indurre la formazione di questi DMV nelle cellule umane, suggerendo che entrambe le proteine ​​deformano le membrane dell’ospite in tali strutture. Discuteremo la formazione di DMV e forniremo una panoramica di altri processi di rimodellamento della membrana indotti dai coronavirus.

Poiché alcuni coronavirus causano il comune raffreddore, alcuni sono stati indotti a credere che il COVID-19 sia completamente esagerato; il comune raffreddore sotto mentite spoglie. Tuttavia, non tutti i coronavirus sono uguali e i sarbecovirus sono insetti universalmente cattivi.

Sintomi del covid-19

Il COVID-19 è descritto nella letteratura medica come avente “manifestazioni proteiche”, il che è solo un modo elegante per dire che i sintomi variano ampiamente. In effetti, così ampiamente, la malattia frustra la diagnosi, imitando un’ampia varietà di altre malattie.

Questo è un elenco di molti dei segni e sintomi attribuiti al COVID-19:

• Tosse secca
• Febbre
• Male alla testa
• Dolori muscolari
• Mancanza di respiro/ipossia
• Polmonite e ARDS
• Tosse con macchie di sangue
• Diarrea
• Perdita dell’olfatto o del gusto, o alterazione dell’olfatto o del gusto
• Meningoencefalite
• Convulsioni (raramente)
• Disautonomia
• Ictus
• Infarto
• Edema polmonare
• Embolia polmonare
• Fibrosi polmonare
• Infiammazione del muscolo cardiaco
• Insufficienza renale
• Emorragia intestinale
• Eruzione cutanea
• Porpora
• Vissuto reticolare transitorio
• Chetoacidosi diabetica
• Dolore ai testicoli
• Sepsi
• Insufficienza multiorgano

Questo non è nemmeno un elenco completo.

La maggior parte esprime incredulità per tutto questo. Un singolo virus può davvero causare una così ampia varietà di sintomi? Tecnicamente sì. Soprattutto perché non è il virus stesso a fare la maggior parte di esso. È il sistema immunitario del paziente che viene indotto dal virus a rivoltarsi contro il suo corpo. Questo sarà descritto in maggior dettaglio nelle sezioni successive.

Nei rari casi in cui progredisce in sepsi, COVID-19 può essere una malattia molto grave e pericolosa per la vita. Ha così tante manifestazioni diverse che può essere difficile da diagnosticare, all’inizio. Cioè, fino a quando non si inizia a eseguire esami del sangue. COVID-19 è associato a una serie molto particolare di risultati di laboratorio.

• O2 Sab <90%
• D-Dimero elevato
• Elevata proteina C-reattiva
• IL-6 e TNF-alfa elevati
• Procalcitonina normale (procalcitonina elevata può indicare una malattia grave)
• AST/ALT elevati
• LDH elevato
• Tempo di protrombina elevato
• Troponina elevata
• Elevata creatina fosfochinasi
• Trombocitopenia
• Neutrofilia
• Linfopenia
• Ferritinemia
• Ipokaliemia
• Albuminuria
• Ematuria

Se vedi questo sui risultati dei test diagnostici di qualcuno e ha tosse e ipossia o polmonite, puoi quasi essere sicuro che sia COVID-19. Una scansione TC dei polmoni e l’osservazione delle opacità a vetro smerigliato lo confermeranno, tuttavia, alcuni pazienti soffrono di insolita “ipossia silenziosa” anche senza segni polmonari esterni.

Decorso clinico e mortalità per COVID-19

Dopo l’esposizione, l’incubazione di SARS-CoV-2 richiede da 2 a 5 giorni circa. Dopo l’esordio dei sintomi, ci sono altri 5-7 giorni di sintomi di raffreddore o simil-influenzale. Per la stragrande maggioranza degli infetti, si risolve a questo punto, forse con alcune lievi sequele come la persistente perdita dell’olfatto o del gusto. Per pochi sfortunati, progredisce in una grave iperinfiammazione intorno all’8-10 giorno, e questo dura circa 10 o 11 giorni. Il tempo dall’inizio dei sintomi alla risoluzione o alla morte può durare fino a 21 giorni, approssimativamente, con un periodo di incubazione aggiuntivo da 2 a 5 giorni prima di questo.

Frontiere in Medicina – Comprensione attuale del decorso clinico COVID-19 e dei trattamenti investigativi

Il COVID-19 può essere suddiviso in tre fasi distinte, che iniziano al momento dell’infezione (stadio I), a volte progrediscono fino al coinvolgimento polmonare (stadio II, con o senza ipossiemia) e, meno frequentemente, all’infiammazione sistemica (stadio III). Oltre a modellare le fasi della progressione della malattia insieme ai test diagnostici, abbiamo anche creato un algoritmo di trattamento che considera l’età, le comorbidità, la presentazione clinica e la progressione della malattia per suggerire classi di farmaci o modalità di trattamento. Questo documento presenta le prime raccomandazioni basate sull’evidenza per il trattamento individualizzato per COVID-19.

Il motivo per cui calcolare la mortalità per SARS durante una pandemia in corso è così difficile è a causa della lunghezza del decorso della malattia. Si accende a ondate. Poiché alcune persone stanno morendo, altre si stanno solo infettando e così via. L’unico modo per tabulare accuratamente la mortalità è aspettare fino alla fine dell’epidemia e poi calcolarla. Anche così, ci sono molti dati sulla mortalità COVID-19.

Ci sono due diverse figure principali utilizzate in epidemiologia per esaminare la mortalità di una malattia. Sono il tasso di mortalità del caso, o CFR, e il tasso di mortalità per infezione, o IFR. CFR è il numero di casi confermati di una malattia diviso per il numero di decessi. L’IFR è il numero di infezioni totali da una malattia diviso per il numero di decessi. Il motivo per cui spesso preferiscono utilizzare il CFR per misurare la mortalità di una malattia è perché molte, molte infezioni sfuggono alla sorveglianza. L’IFR è sempre e solo una stima grezza, per la maggior parte, anche se è, in sostanza, la vera cifra di “mortalità” di una malattia.

Per COVID-19, l’IFR è di circa lo 0,23-0,27%, con un’ampia disparità nella gravità della malattia dipendente dall’età o dalle comorbidità. Ciò significa che, in media, il virus uccide circa 1 persona su 434 a 1 su 370 persone che infetta. Nelle persone giovani e sane, la mortalità è molto, molto inferiore a quella. Questo non è vaiolo, e non è una condanna a morte. Lontano da esso. È abbastanza sopravvive per la maggior parte.

Tasso di mortalità per infezione di COVID-19 dedotto dai dati di sieroprevalenza

Ho incluso 61 studi (74 stime) e otto stime nazionali preliminari. Le stime di sieroprevalenza variavano dallo 0,02% al 53,40%. I tassi di mortalità per infezione variavano dallo 0,00% all’1,63%, i valori corretti dallo 0,00% all’1,54%. In 51 località, il tasso di mortalità mediano per infezione da COVID-19 è stato dello 0,27% (corretto 0,23%): il tasso era dello 0,09% in località con tassi di mortalità della popolazione COVID-19 inferiori alla media globale (< 118 decessi/milione), 0,20% in località con 118–500 decessi per COVID-19/milione di persone e lo 0,57% in località con > 500 decessi per COVID-19/milione di persone. Nelle persone di età inferiore ai 70 anni, i tassi di mortalità per infezione variavano dallo 0,00% allo 0,31% con una mediana grezza e corretta dello 0,05%.

L’età è un fattore così forte nella morbilità e mortalità da COVID-19, ha portato a un vasto abisso nella gravità della pandemia tra nazioni ricche con età media elevata e nazioni povere con molti giovani e pochi anziani.

Natura – Modelli di mortalità e immunità specifici per età di SARS-CoV-2

Al contrario, per molti paesi europei, osserviamo un’incidenza di decessi negli individui più anziani del previsto (Fig. 4a ). Ciò è coerente con l’ampia percentuale di decessi associati a COVID-19 segnalati attribuibili a focolai nelle case di cura, evidenziando l’enorme onere sperimentato da queste comunità in molti paesi a reddito più elevato 22 , 23 .

La gravità della malattia è molto variabile, a seconda di una varietà di comorbidità, in particolare quelle che coinvolgono disfunzione endoteliale o problemi polmonari.

CDC – Condizioni mediche sottostanti associate a un rischio maggiore di COVID-19 grave: informazioni per gli operatori sanitari

Nel complesso, la gravità del COVID-19 tende ad essere in media bassa.

Patogenesi

SARS-CoV-2 utilizza una serie di recettori di ingresso per infettare le cellule umane, tra cui l’enzima di conversione dell’angiotensina 2 e la neuropilina-1, con GRP78, TMPRSS2 ed eparan solfato come fattori che contribuiscono. Tuttavia, il principale recettore di ingresso è l’enzima di conversione dell’angiotensina 2.

L’enzima di conversione dell’angiotensina 2, o ACE2, fa parte del sistema renina-angiotensina-aldosterone, o RAAS, che è un sistema di controllo del feedback ormonale che modera il volume del sangue, il tono vascolare e una varietà di risposte infiammatorie vascolari e di riparazione dei tessuti.

Il modo in cui funziona questo sistema nel corpo, l’angiotensinogeno dal fegato viene scisso dalla renina dai reni, producendo l’angiotensina I inattiva, che viene ulteriormente elaborata dall’enzima di conversione dell’angiotensina per rendere l’agonista del recettore AT2 noto come angiotensina II. L’enzima di conversione dell’angiotensina 2, a sua volta, agisce per frenare l’angiotensina II scindendola in angiotensina 1-7, che è un agonista del recettore MAS. I recettori AT2 e i recettori MAS hanno effetti opposti. I recettori AT2 sono vasocostrittori e promuovono l’infiammazione e lo stress ossidativo, mentre i recettori MAS sono vasodilatatori e antinfiammatori e promuovono la proliferazione cellulare. In sostanza, il corpo esprime più ACE2 se qualcuno ha la pressione alta, perché trasforma un ormone vasocostrittore nel suo opposto, un vasodilatatore.

A causa della stretta relazione tra il RAAS e il sistema circolatorio, le cellule endoteliali vascolari e i periciti esprimono una grande quantità di enzimi ACE2. Per coloro che non hanno familiarità con la biologia, questo richiede un po’ di spiegazione. I geni sono schemi per le proteine. Alcune cellule esprimono alcuni geni più di altre, come aspetto necessario del loro corretto funzionamento. Molte delle proteine ​​prodotte da questi geni vengono incorporate nella membrana plasmatica della cellula e sono note come proteine ​​legate alla membrana. Svolgono funzioni vitali, come trasmettere segnali dall’esterno di una cellula al suo interno o consentire a determinate molecole di passare attraverso la membrana in modo selettivo. I recettori dell’angiotensina e gli enzimi di conversione dell’angiotensina presenti sulle superfici delle EC vascolari sono due di queste proteine ​​legate alla membrana.

ACE2 è effettivamente espresso in molti diversi tipi di cellule del corpo, comprese le cellule endoteliali vascolari e periciti, le cellule epiteliali delle vie aeree e intestinali, gli astrociti cerebrali, i tubuli renali e i podociti, i dotti seminiferi del testicolo e altro, il che potrebbe spiegare la SARS-CoV L’ampio tropismo di -2 in tutti questi tessuti.

Il modo in cui SARS-CoV-2 infetta una cellula è il seguente:

La punta SARS-CoV-2 subisce un cambiamento conformazionale per cui le teste trimeriche della punta si estendono, agganciandosi all’ACE2 e bloccandosi saldamente in posizione. La proteasi transmembrana della superficie cellulare, la serina 2 (TMPRSS2) si presenta e taglia queste teste, esponendo la subunità “gambo” della proteina sottostante, che si dispiega come una scala di estensione, si seppellisce nella membrana cellulare e quindi si ripiega su se stessa per unire la cellula e il virus, fondendoli.

SARS-COV-2 utilizza una varietà di linee cellulari come porte di ingresso, in particolare le cellule epiteliali delle vie aeree.

Rete immunitaria – Infezione da SARS-CoV-2 delle cellule epiteliali delle vie aeree

Il ruolo principale dell’ACE2 è la maturazione dell’angiotensina del sistema renina-angiotensina, che controlla la pressione sanguigna e la vasocostrizione ( 23 ). L’ACE2 è espresso nel cuore, nei vasi sanguigni, nei reni, nell’esofago, nell’ileo, nel colon, nelle vie aeree superiori e inferiori, nella cornea, nel fegato, nella cistifellea e nel testicolo ( 12 ). Tuttavia, rispetto ad altri organi, la quantità di espressione genica o proteica di ACE2 nelle vie aeree è bassa ( 12 , 24 ). Tuttavia, l’ingresso di SARS-CoV-2 dipende dall’espressione dei recettori (ACE2, TMPRSS2 o catepsina B e catepsina L [CatB/L]) delle vie aeree come primo gateway per il virus respiratorio per avviare l’infezione e la distribuzione dei recettori nelle vie aeree superiori aumenta l’infettività del virus ( 12). Originariamente, ACE2 svolge un ruolo protettivo nel danno polmonare acuto nelle infezioni virali respiratorie, come SARS-CoV e virus dell’influenza ( 25 , 26 , 27 ).

Le cellule sustentacolari epiteliali olfattive sono un altro punto di ingresso e l’infezione e la lesione di queste cellule possono contribuire all’anosmia vissuta dai malati di COVID-19.

Cellula – Visualizzazione in pazienti deceduti COVID-19 come SARS-CoV-2 attacca le mucose respiratorie e olfattive ma risparmia il bulbo olfattivo

L’anosmia, la perdita dell’olfatto, è un sintomo comune e spesso l’unico di COVID-19. L’inizio della sequenza di eventi patobiologici che portano alla disfunzione olfattiva rimane oscura. Qui, abbiamo sviluppato una procedura chirurgica post mortem al posto letto per raccogliere endoscopicamente campioni di mucose respiratorie e olfattive e bulbi olfattivi interi. La nostra coorte di 85 casi includeva pazienti COVID-19 morti pochi giorni dopo l’infezione da SARS-CoV-2, consentendoci di contrarre il virus mentre si stava ancora replicando. Abbiamo scoperto che le cellule sustentacolari sono il principale tipo di cellula bersaglio nella mucosa olfattiva. Non siamo riusciti a trovare prove per l’infezione dei neuroni sensoriali olfattivi e anche il parenchima del bulbo olfattivo è stato risparmiato. Pertanto, SARS-CoV-2 non sembra essere un virus neurotropico. Postuliamo che un supporto insufficiente transitorio da parte delle cellule sustentacolari inneschi una disfunzione olfattiva transitoria in COVID-19. I neuroni sensoriali olfattivi verrebbero colpiti senza essere infettati.

Le cellule epiteliali gastriche sono un altro possibile punto di ingresso, ma non è confermato se il COVID-19 sia trasmissibile o meno per via oro-fecale o se infetti il ​​tratto gastrointestinale attraverso il flusso sanguigno.

Frontiere in immunologia – Patogenesi e meccanismo dell’infezione gastrointestinale con COVID-19

Tuttavia, è ancora controverso se SARS-CoV-2 possa essere trasmesso attraverso la via oro-fecale. Il virus infettivo è stato isolato dal tessuto intestinale ma non dai campioni fecali ( 16 ). Jeong et al. non è riuscito a dimostrare direttamente la presenza di SARS-CoV-2 vitale nei campioni di feci mediante isolamento di colture cellulari ( 17 ). Il rilevamento di un numero elevato di copie di RNA virale nelle feci non equivale alla diffusione di virus infettivi o alla trasmissione della malattia ( 18). La trasmissione respiratoria non è stata bloccata in modo specifico, rendendo difficile attribuire la trasmissione alla via fecale-orale. La carica virale fecale è sufficientemente alta per la trasmissione umana? Per quanto tempo il virus escreto può persistere nell’ambiente? Il virus sparso dalle feci può infettare gli animali che possono fungere da serbatoio per la diffusione? Durante la trasmissione, l’intestino può essere il primo sito di infezione o il virus si diffonde all’intestino dalle vie respiratorie o da altri tessuti ( 18 )? Tutti questi richiedono dimostrazioni sperimentali più specifiche.

A causa della presenza di grandi quantità di recettori ACE2 nell’endotelio vascolare, una volta all’interno del corpo, il virus ha una forte affinità per i vasi sanguigni. Cerca di farli colazione, infatti, provocando viremia e sepsi.

European Heart Journal – Il COVID-19 è, in definitiva, una malattia endoteliale

La caratterizzazione iniziale di COVID-19 come polmonite incorpora la nozione di funzione endoteliale disordinata. Mentre l’infezione iniziale dei pneumociti di tipo I e II e dei macrofagi alveolari senza dubbio partecipa all’inizio dell’infezione, la funzione endoteliale disordinata contribuisce certamente ai danni in corso di SARS-CoV-2 nel polmone come altrove. Una ridotta funzione della barriera endoteliale può contribuire all’accumulo di proteine ​​nello spazio alveolare e all’accumulo di liquidi e alla ridotta ossigenazione del sangue. La stimolazione di IL-1 riduce la VE-caderina, soprannominata la custode dell’integrità dell’endotelio. Questa scoperta collega direttamente una tempesta di citochine alla perdita capillare e all’aggravamento del quadro della sindrome respiratoria adulta (ARDS) che presenta COVID-19 avanzato.33, in situ  nel sistema vascolare polmonare, come accade in COVID-19.48 La funzione di gateway alterata dell’endotelio per l’attraversamento dei leucociti nei tessuti partecipa chiaramente alla polmonite.

La disfunzione endoteliale cronica fa una serie di cose indesiderabili, tra cui l’influenza negativa sull’equilibrio dei vasocostrittori e vasodilatatori e la promozione dello stress ossidativo che può portare all’indurimento arterioso e all’aterosclerosi. Tuttavia, la sepsi di COVID-19 porta a una disfunzione endoteliale acuta . Se uno ha una disfunzione endoteliale cronica preesistente (cioè la sindrome metabolica), questo si somma a quello.

ACE2 ha un’altra funzione; inattiva la des-Arg9-bradichinina (DABK), un analogo del peptide vasoattivo bradichinina. La bradichinina e il sistema callicreina-chinina sono strettamente correlati al RAAS, ma la loro funzione non è molto ben compresa.

Fondendosi con e sottoregolando ACE2, si pensa che l’infezione da SARS-CoV-2 aumenti i livelli sierici di des-Arg9-bradichinina, portando a una “tempesta di bradichinina”.

AJH – Un confronto tra citochine e bradichinine: qual è la relazione tra ipertensione e COVID-19?

La più recente teoria della tempesta di bradichinina sottolinea l’importanza della ridotta disponibilità dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) all’interno delle cellule epiteliali dei polmoni, portando all’incapacità di degradare l’analogo della bradichinina, des-Arg9-BK entro margini normali. ACE2 e bradichinina sono entrambi componenti noti del sistema renina-angiotensina aldosterone e ora sono legati in modo univoco alla fisiopatologia della SARS-CoV-2.

La bradichinina e i suoi recettori sono coinvolti nella condizione nota come angioedema ereditario, che viene trattata con un farmaco estremamente costoso ($ 3.800 a dose) chiamato Firazyr, che è il nome commerciale di una soluzione contenente l’antagonista selettivo del recettore della bradichinina B2 noto come icatibant.

SARS-CoV-2 ha molti altri brutti assi nella manica. Si ritiene che le sue proteine ​​​​E e 3a agiscano come canali ionici di calcio, una caratteristica che condivide con altri coronavirus. I coronavirus necessitano di livelli elevati di calcio intracellulare per replicarsi correttamente. È una parte cruciale del loro ciclo di vita.

Evoluzione, medicina e salute pubblica – Conflitti sul calcio e sul trattamento del COVID-19

Diversi studi recenti hanno fornito prove che l’uso di calcio-antagonisti (CCB), in particolare amlodipina e nifedipina, può ridurre la mortalità per malattia da coronavirus 2019 (COVID-19). Inoltre, è stato dimostrato che l’ipocalcemia (un livello ridotto di calcio ionizzato nel siero) è fortemente associata alla gravità del COVID-19. Sia l’efficacia dei CCB come terapia antivirale, sia le associazioni positive dell’ipocalcemia con la mortalità sono state dimostrate anche per molti altri virus. Valutiamo questi risultati nei contesti dei conflitti evolutivi virus-ospite sul metabolismo del calcio e l’ipocalcemia come patologia, manipolazione virale o difesa dell’ospite contro i patogeni. Numerose prove supportano l’ipotesi che l’ipocalcemia rappresenti una difesa dell’ospite. Infatti, l’ipocalcemia può esercitare effetti antivirali in modo simile ai CCB, attraverso l’interferenza con il metabolismo del calcio nelle cellule infettate da virus. Gli studi clinici prospettici che affrontano l’efficacia dei CCB e dell’ipocalcemia dovrebbero fornire nuove informazioni sulla patogenicità e sul trattamento del COVID-19 e di altri virus.

Usando queste proteine ​​come viroporine per introdurre il calcio nelle cellule, il virus può potenziare la sua replicazione, tuttavia, lo fa a costo di stressare gravemente la cellula. Alti livelli di calcio intracellulare hanno una stretta relazione con la formazione di specie reattive dell’ossigeno da parte di quelle cellule.

Biologia Redox – Calcio e ROS: un’interazione reciproca

Il calcio è un importante secondo messaggero coinvolto nelle cascate di segnalazione intra ed extracellulare e svolge un ruolo essenziale nella vita cellulare e nelle decisioni di morte. La rete di segnalazione del Ca2+ funziona in molti modi diversi per regolare i processi cellulari che funzionano in un’ampia gamma dinamica grazie all’azione di tamponi, pompe e scambiatori sulla membrana plasmatica e nei depositi interni. Le vie di segnalazione del calcio interagiscono con altri sistemi di segnalazione cellulare come le specie reattive dell’ossigeno (ROS). Sebbene inizialmente considerati sottoprodotti potenzialmente dannosi del metabolismo aerobico, è ora chiaro che i ROS generati a livelli subtossici da diversi sistemi intracellulari agiscono come molecole di segnalazione coinvolte in vari processi cellulari tra cui la crescita e la morte cellulare. Prove crescenti suggeriscono un’interazione reciproca tra i sistemi di segnalazione di calcio e ROS che sembra avere importanti implicazioni per la messa a punto delle reti di segnalazione cellulare. Tuttavia, la disfunzione in uno dei sistemi potrebbe influenzare l’altro sistema, potenziando così gli effetti dannosi che potrebbero contribuire alla patogenesi di vari disturbi.

I recettori della bradichinina hanno anche la capacità di promuovere lo stress ossidativo attraverso le stesse vie. Questi recettori accoppiati alla proteina G stimolano l’attività della fosfolipasi C, che promuove l’attività della via intracellulare del calcio, migliorando sia la replicazione virale che lo stress ossidativo.

La bradichinina stimola la fosforilazione della tirosina e l’associazione del recettore della bradichinina B2 della fosfolipasi C gamma 1 nelle cellule endoteliali vascolari

Stimolano anche la protein chinasi attivata dal mitogeno (MAPK), che promuove l’infiammazione attraverso una maggiore attività del fattore di trascrizione, come il fattore nucleare kappa B (NF-kB).

Inoltre, i recettori della bradichinina sovraregolano i livelli di prostaglandina aumentando l’attività della via della ciclossigenasi (COX). In presenza di stress ossidativo estremo, l’acido arachidonico nella via della COX viene ossidato in isoprostani, che sono composti simili alle prostaglandine prodotti ossidativamente che sono altamente infiammatori.

PLOS One – Influenza del recettore B2 della bradichinina e del recettore D2 della dopamina sullo stress ossidativo, sulla risposta infiammatoria e sul processo apoptotico nelle cellule endoteliali umane

La disfunzione endoteliale è un segno distintivo di un’ampia gamma di malattie cardiovascolari ed è spesso collegata allo stress ossidativo e all’infiammazione. Il nostro studio precedente ha riportato la formazione di un eterodimero funzionale tra il recettore 2 della bradichinina (B2R) e il recettore 2 della dopamina (D2R) che può modulare le risposte cellulari, in base alla segnalazione intracellulare. Qui, per la prima volta, abbiamo mostrato un effetto cooperativo di questi recettori sulla modulazione dei processi coinvolti nello stress ossidativo, nell’infiammazione e nell’apoptosi nelle cellule endoteliali. È stato dimostrato che il sumanirolo, uno specifico agonista del D2R, diminuisce la produzione eccessiva di specie reattive dell’ossigeno indotta dalla bradichinina, un peptide proinfiammatorio che attiva la B2R. Questo effetto è stato accompagnato da attività modificate di enzimi antiossidanti e aumento della fosforilazione dell’ossido nitrico sintasi endoteliale, portando a migliorare la produzione di NO. A sua volta, la co-stimolazione delle cellule endoteliali con agonisti B2R e D2R ha inibito il rilascio di interleuchina-6 ed endotelina-1 e modulato l’espressione di marcatori di apoptosi, come Bcl-2, Bcl-xL, Bax e attività della caspasi 3/7 . Tutte queste osservazioni sostengono che l’agonista D2R contrasta gli effetti pro-ossidativi, pro-infiammatori e pro-apoptotici indotti da B2R, migliorando infine notevolmente le funzioni endoteliali.

…

Inoltre, BK può aumentare il rilascio di F2-isoprostano nei pazienti, portando a una forte risposta pro-ossidativa nel sistema vascolare umano [ 13 ].

L’aumento della fosforilazione dell’ossido nitrico sintasi può sembrare vantaggioso, all’inizio. Dopotutto, tra le sue molte altre funzioni , l’ossido nitrico serve a ripulire le specie reattive dell’ossigeno come il superossido. Tuttavia, questo è vero solo quando l’ossido nitrico sintasi endoteliale è accoppiato al suo cofattore, la tetraidrobiopterina (BH4).

IUBMB Life – Tetraidrobiopterina in ossido nitrico sintasi

L’ossido nitrico sintasi (NOS) è un enzima critico per la produzione della molecola messaggero ossido nitrico (NO) dalla L-arginina. Gli enzimi NOS richiedono tetraidrobiopterina come cofattore per la sintesi di NO. Oltre ad essere uno dei pochi enzimi ad utilizzare questo cofattore, il ruolo della tetraidrobiopterina nel meccanismo catalitico di NOS è diverso dagli altri enzimi: durante il ciclo catalitico di NOS, la tetraidrobiopterina forma una specie radicale che viene nuovamente ridotta, rigenerandosi così efficacemente dopo ogni sintesi di NO ciclo. In questa recensione, riassumiamo le nostre attuali conoscenze sul ruolo della tetraidrobiopterina nella struttura, nella funzione e nel meccanismo catalitico degli enzimi NOS.

A quanto pare, l’ossido nitrico è in realtà antivirale contro i coronavirus simili alla SARS. Inibisce la palmitoilazione della proteina Spike (in altre parole, inibisce l’adesione dell’acido palmitico), che è un passaggio necessario prima della fusione con ACE2.

Scienze mediche – Ossido nitrico: il fattore mancante nella gravità del COVID-19?

In primo luogo, l’NO ha comportato la riduzione della palmitoilazione della proteina spike (S) espressa in modo nascente, che influisce sulla fusione tra la proteina S e il suo recettore affine, l’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2). In secondo luogo, NESSUN trattamento del virus ha comportato una riduzione della produzione di RNA virale nelle prime fasi della replicazione virale e ciò potrebbe essere dovuto a un effetto sulle due proteasi della cisteina codificate in Orf1a di SARS-CoV-1 ( Figura 6 ). .

Questo ci dice immediatamente perché il COVID-19 è più grave nelle persone con diabete, ipertensione e obesità e negli anziani. Tutti questi gruppi hanno una cosa in comune; disfunzione endoteliale cronica e ridotta sintesi di ossido nitrico (e/o aumento del consumo attraverso la sua reazione con ROS) e problemi di equilibrio redox di conseguenza.

Frontiere in farmacologia: le conseguenze vascolari della sindrome metabolica: modelli di roditori, disfunzione endoteliale e terapie attuali

Terapie attuali per le comorbidità della sindrome metabolica, mirate all’ossido nitrico e alle specie reattive dell’ossigeno che segnalano la disfunzione endoteliale. La sindrome metabolica è caratterizzata da un aumento dell’adiposità viscerale, della pressione sanguigna, dell’intolleranza al glucosio e della dislipidemia. Singolarmente, queste comorbilità inducono disfunzione endoteliale aumentando le specie reattive dell’ossigeno (ROS) e riducendo l’ossido nitrico (NO; percorsi indicati in nero). Il ROS è aumentato attraverso l’aumento della nicotinamide adenin dinucleotide fosfato (NADPH) ossidasi e delle adipochine pro-infiammatorie e la riduzione della superossido dismutasi (SOD). Ciò riduce la produzione endoteliale di ossido nitrico sintasi (eNOS) tramitedue meccanismi chiave: ridotta conversione della L-arginina e attività della guanilato ciclasi solubile (sGC). Il disaccoppiamento di eNOS avviene tramite due meccanismi [tetraidrobiopterina (BH4) e inattivazione della protein chinasi (AMPK) attivata da 5′-AMP] per ridurre ulteriormente l’attività di eNOS. L’aumento dell’attività della ciclossigenasi-2 (COX-2) guida la produzione di prostanoidi vasocostrittori (PGF2a, prostaglandina F2α; TXA2, trombossano A2) e diminuisce la produzione di prostaciclina (PGI2). ROS guida anche la produzione di altri fattori di contrazione derivati ​​dall’endotelio (ET-1= endotelina-1, 5-HT= serotonina e PE= fenilefrina).

Tuttavia, c’è un grosso problema, qui. Abbiamo già stabilito che esistono molteplici eventi che aumentano l’attività della via intracellulare del Ca2+ e lo stress ossidativo. Pertanto, queste cellule produrranno quantità significative di superossido tramite NADPH ossidasi.

Quando il superossido e l’ossido nitrico reagiscono, formano un dannoso radicale azotato chiamato perossinitrito. Il perossinitrito, a sua volta, distrugge il cofattore BH4 di cui l’ossido nitrico sintasi endoteliale ha bisogno per produrre ossido nitrico. Quando ciò accade, eNOS si disaccoppia e inizia a produrre più superossido, invece di ossido nitrico. Questo porta a un ciclo di feedback. Il superossido e l’ossido nitrico reagiscono per formare perossinitrito, il perossinitrito distrugge il cofattore tetraidrobiopterina in eNOS, eNOS produce superossido, il superossido reagisce con l’ossido nitrico. Questo circolo vizioso porta all’esaurimento dell’ossido nitrico endoteliale e alla proliferazione di radicali dannosi.

eBioMedicine – Disfunzione endoteliale indotta da stress ossidativo e diminuzione dell’ossido nitrico vascolare nei pazienti COVID-19

Lo stress ossidativo endoteliale con conseguente riduzione della biodisponibilità di NO appare come un probabile fattore patogeno della disfunzione endoteliale nei pazienti in terapia intensiva con COVID-19. Nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 si osserva una correlazione tra NO biodisponibilità e parametri di ossigenazione. Questi risultati evidenziano l’urgente necessità di una ricerca orientata che porti a una migliore comprensione dello specifico stress ossidativo endoteliale che si verifica durante SARS-CoV-2.

Normalmente, questo non è un problema. Il corpo ha modi per affrontare i ROS, come usare gli enzimi per scomporli. Tuttavia, SARS-CoV-2 disabilita quegli enzimi.

Natura – La soppressione mediata da SARS-CoV2 della segnalazione NRF2 rivela una potente attività antivirale e antinfiammatoria del 4-ottil-itaconato e del dimetilfumarato

Per identificare fattori o percorsi dell’ospite importanti nel controllo dell’infezione da SARS-CoV2, i set di dati del trascrittoma pubblicamente disponibili, inclusa l’analisi del trascrittoma delle biopsie polmonari di pazienti COVID-19, sono stati analizzati utilizzando l’analisi dell’espressione differenziale 14 . Qui, i geni collegati alle vie infiammatorie e antivirali, inclusi il recettore RIG-I e la segnalazione del recettore Toll-like, sono stati arricchiti nei campioni di pazienti COVID-19, mentre i geni associati alla risposta antiossidante dipendente da NRF2 sono stati soppressi negli stessi pazienti (Fig.  1a –c ). Il fatto che i geni indotti da NRF2 siano repressi durante le infezioni da SARS-CoV2 è stato supportato dalla rianalisi di un altro set di dati basato sull’analisi del trascrittoma delle autopsie polmonari ottenute da cinque singoli pazienti COVID-19 (Desai et al. 15) (Fig.  1d ). Inoltre, il fatto che il percorso NRF2 venga represso durante l’infezione da SARS-CoV2 è stato supportato da esperimenti in vitro in cui l’espressione delle proteine ​​​​inducibili da NRF2 Heme ossigenasi 1 (HO-1) e NAD(P)H chinone oxydoreducatse 1 (NqO1) era represso in cellule Vero hTMPRSS2 infettate da SARS-CoV2 mentre l’espressione di fattori di trascrizione antivirali canonici come STAT1 e IRF3 non era influenzata (Figura  1supplementare ). Questi dati indicano che SARS-CoV2 prende di mira la via antiossidante NRF2 e quindi suggerisce che la via NRF2 limita la replicazione di SARS-CoV2.

Conosciamo già un meccanismo mediante il quale l’attività di Nrf2 può ridurre la replicazione di SARS-CoV-2. Il percorso Nrf2 scompone i ROS, il che ripristinerebbe la salute endoteliale, il che porterebbe a un’abbondanza di rilascio di ossido nitrico, che sopprimerebbe direttamente lo Spike del virus. È nell’interesse evolutivo del virus promuovere lo stress ossidativo e sopprimere le vie antiossidanti.

SARS-CoV-2 sopprime ed elude anche gli interferoni e la sua proteina N promuove direttamente l’attività dell’inflammasoma NLRP3 . Inoltre sovraregola le vie geniche associate all’autofagia e promuove lo stress del reticolo mitocondriale ed endoplasmatico e il conseguente dumping di calcio. SARS-CoV-2 promuove anche una significativa formazione di sincizi .

Questo è, in una parola, caos.

Le conseguenze

Questo porta a una sequenza di eventi piuttosto peculiare. Le cellule afflitte iniziano a emettere citochine e ROS. L’accumulo di pattern molecolari associati al danno, noti anche come DAMP, fa sì che le cellule adiacenti rilevino questi segnali di stress attraverso i loro recettori di riconoscimento del pattern (PRR), che sono come minuscoli rilevatori di fumo sulle loro superfici che cercano specificamente questi segnali di pericolo. Ciò fa sì che quelle cellule attivino i loro fattori di trascrizione e inizino a emettere citochine e così via.

Dove c’è fumo, c’è fuoco. I leucociti di pattuglia raccolgono questi segnali e si arrabbiano. Davvero pazzo.

Il sistema immunitario è diviso in due parti, in generale. Il sistema immunitario innato e il sistema immunitario adattativo. Lo scopo del sistema immunitario innato è quello di sopprimere un agente patogeno abbastanza a lungo da consentire al sistema immunitario adattativo di prenderne il controllo e neutralizzarlo con gli anticorpi.

“Sopprimere” è un eufemismo quando si tratta di neutrofili e macrofagi. I neutrofili in realtà iniziano a bombardare l’area con enzimi distruttivi che producono letteralmente perossido e candeggina (come in, più ROS, abbastanza tragicamente), cercando di denaturare e distruggere i patogeni. I macrofagi ripuliscono l’orribile pasticcio dopo di loro.

Normalmente, le cellule si difendono dalla perossidazione lipidica e dalla distruzione delle loro membrane (che farebbero precipitare la morte cellulare per ferroptosi e parthanatos) da un’attività neutrofila aggressiva utilizzando enzimi come la glutatione perossidasi per scomporre il perossido di idrogeno in acqua e per convertire gli idroperossidi lipidici nei loro alcoli corrispondenti . Tuttavia, poiché SARS-CoV-2 sopprime il percorso Nrf2, GPX è disabilitato e gli idroperossidi lipidici iniziano invece ad accumularsi. Il corpo forma autoanticorpi contro questi lipidi ossidati , che riconosce come corpi estranei, e l’infiammazione va fuori controllo. L’iperferritinemia e una proliferazione del reagente di Fenton sotto forma di perossido di idrogeno e ferro libero porta alla formazione di radicali idrossilici che iniziano a danneggiare gravemente i tessuti.

Il processo è qualcosa del genere:

1. SARS-CoV-2 promuove il rilascio di calcio intracellulare estremo sopprimendo anche Nrf2.
2. Le cellule diventano estremamente stressate. Predominano il reticolo endoplasmatico e lo stress mitocondriale.
3. Il superossido viene prodotto in grandi quantità.
4. Il superossido reagisce con l’ossido nitrico per formare il perossinitrito.
5. Il perossinitrito disaccoppia l’ossido nitrico sintasi.
6. L’ossido nitrico sintasi rilascia più superossido.
7. La superossido dismutasi produce perossido di idrogeno dal superossido.
8. La mieloperossidasi produce acido ipocloroso da perossido di idrogeno e ioni cloruro.
9. La glutatione perossidasi non riesce a disintossicare questo.
10. L’acido ipocloroso inizia a spogliare il ferro.
11. Ferro libero, perossido di idrogeno e superossido producono radicali idrossilici tramite le reazioni di Haber-Weiss e Fenton.
12. I radicali idrossilici ossidano i lipidi, portando a ferroptosi, parthanatos e formazione di autoanticorpi contro i lipidi ossidati.
13. Il sistema immunitario entra in un ciclo di feedback, vedendo i DAMP da questo processo e attaccando la regione con più ROS.
14. Sepsi e morte.

In sostanza, la maggior parte del danno è causato da neutrofili iperattivi.

IJBS – Un’ipotesi a più colpi che coinvolge specie reattive dell’ossigeno e mieloperossidasi spiega il deterioramento clinico e la mortalità in COVID-19

Inoltre, i neutrofili infiltranti, un segno distintivo di COVID-19, possono rilasciare mieloperossidasi (MPO), che può attivare diverse vie che portano a citochine elevate e produzione di ROS come acido ipocloroso (HOCl), superossido (O2•-) e idrogeno perossido (H2O2) 22 – 24 . In particolare, HOCl può sia competere con l’O2 nei siti di legame dell’eme dell’emoglobina e anche causare la degradazione dell’eme e il successivo rilascio di ferro libero (Fe2+). Il ferro libero può quindi subire la reazione di Fenton per produrre una serie di ROS, compreso il radicale idrossile altamente reattivo (•OH) 23 – 27 . Un altro possibile aspetto della fisiopatologia osservata nei casi critici di COVID-19 è un calo dell’ossido nitrico (NO), un mediatore chiave della vasodilatazione 28 ,29 .

Ciò procede in un ciclo di feedback positivo fino a quando il soggetto non soffre di sepsi acuta, che promuove la disfunzione endoteliale, danneggia il glicocalice che riveste i vasi sanguigni, fa sì che i capillari inizino a fuoriuscire nei polmoni, interrompendo anche la chimica del sangue, promuovendo la coagulopatia e l’affollamento O2 dai globuli rossi.

Il malato di COVID-19 sta ora entrando nel pronto soccorso, blu in faccia, i polmoni si riempiono di minuscoli coaguli a causa della sepsi e i globuli rossi incapaci di trasportare ossigeno a causa del rilascio aggressivo di ROS.

Che cos’è lo stress ossidativo, comunque?

Le specie reattive dell’ossigeno sono atomi o molecole a cui manca un elettrone di valenza. Questo li rende “infelici”. Vogliono sostituire quell’elettrone il più rapidamente possibile, anche se devono rubarlo alle cose nel loro ambiente. Questo processo di scambio di elettroni è noto come reazione di ossidoriduzione, o semplicemente redox, in breve.

I mitocondri sono alcuni dei principali siti di attività redox nel corpo, ma non sono gli unici siti. Ce ne sono molti altri.

Le reazioni di ossidazione e riduzione si verificano continuamente negli organismi viventi. La catena di trasporto degli elettroni nei mitocondri che produce l’ATP è assolutamente vitale per la vita, eppure coinvolge l’ossigeno, che è tecnicamente un elemento piuttosto reattivo e dannoso di per sé. Dopotutto, se lasci il ferro su un tavolo, magari con un po’ d’acqua, otterrai ossido di ferro. Cioè, ruggine.

Anche le persone possono arrugginire. Nel corpo, le specie reattive dell’ossigeno possono reagire con lipidi, DNA e altre cose di cui sei fatto, producendo le controparti modificate ossidativamente di quelle molecole. Al corpo non piace per niente. Molte diverse molecole ossidate nel corpo vengono trattate come oggetti estranei dal sistema immunitario. Sono non sé. Detriti e immondizia.

Hai senza dubbio sentito parlare di antiossidanti negli integratori alimentari o negli alimenti salutari, senza ulteriori elaborazioni su ciò che gli antiossidanti effettivamente fanno. Gli antiossidanti sono molecole che donano i loro elettroni ai radicali in modo sacrificale, quindi quei radicali non devono rubarli da molecole più importanti, come le pareti cellulari o il loro materiale genetico.

Ai tempi, quando il famoso chimico Linus Pauling scoprì che lo stress ossidativo danneggiava continuamente i nostri lipidi e il nostro DNA, divenne un convinto sostenitore dell’integrazione di vitamina C, che credeva avrebbe contrastato questo danno. Tuttavia, lo stress ossidativo nel corpo non è semplicemente una forza distruttiva. Molte forme di specie reattive dell’ossigeno e dell’azoto sono effettivamente utilizzate dalle vie di segnalazione molecolari del corpo, per innescare vari tipi di attività in modi selettivi e sorprendenti. E, in ogni caso, finché qualcuno ha molti substrati antiossidanti nel proprio corpo, come quelli che si otterrebbero da una dieta equilibrata, gli enzimi protettivi delle loro cellule agiranno per moderare i livelli di ROS per aiutare a mantenere l’omeostasi.

Disfunzione multiorgano

COVID-19 non danneggia solo i vasi sanguigni nei polmoni. Danneggia i vasi sanguigni e gli organi vitali in tutto il corpo.

Il COVID-19 può manifestarsi come una malattia intestinale, infettando il tratto gastrointestinale (da qui la nozione di “tamponi anali” per testare il COVID):

World Journal of Gastroenterology – COVID-19 e il tratto gastrointestinale: fonte di infezione o semplicemente un bersaglio del processo infiammatorio a seguito dell’infezione da SARS-CoV-2?

Sebbene, come riportato, l’infezione da SARS-CoV-2 colpisca principalmente il sistema respiratorio[ 32 ], causando difficoltà respiratorie, tosse secca e congestione nasale fino a insufficienza respiratoria, questo nuovo coronavirus può essere trovato anche nel tratto gastrointestinale[ 33 ] . Inoltre, l’RNA SARS-CoV-2 è stato isolato dalle feci. La proteina nucleocapside virale può essere osservata nelle cellule epiteliali ghiandolari duodenali e rettali mediante microscopia confocale a scansione laser. I risultati disponibili forniscono prove dell’attività di questo virus nel tratto gastrointestinale[ 34 ].

COVID-19 può precipitare l’insufficienza renale:

JAMA – Valutazione del danno renale acuto e della funzione renale longitudinale dopo la dimissione dall’ospedale tra i pazienti con e senza COVID-19

Il danno renale acuto (AKI) è comune nei pazienti ricoverati in ospedale con malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), segnalato nel 24%-57% dei ricoveri COVID-19 e dal 61% al 78% dei ricoveri in unità di terapia intensiva in pazienti con COVID-19 . 1 – 7 Rispetto ai pazienti senza COVID-19, quelli con COVID-19 sviluppano un AKI più grave, hanno maggiori esigenze di dialisi e sperimentano un minore recupero renale in ospedale, 2 che può aumentare il rischio di malattia renale cronica (CKD) incidente o progressione dell’insufficienza renale cronica esistente. 8

COVID-19 può portare al diabete di nuova insorgenza infettando le isole pancreatiche e le cellule adipose:

NEJM – Diabete di nuova insorgenza in Covid-19

Esiste una relazione bidirezionale tra Covid-19 e diabete. Da un lato, il diabete è associato a un aumentato rischio di Covid-19 grave. D’altra parte, nei pazienti con Covid-19 sono stati osservati diabete di nuova insorgenza e gravi complicanze metaboliche del diabete preesistente, tra cui chetoacidosi diabetica e iperosmolarità per le quali sono giustificate dosi eccezionalmente elevate di insulina. 1-3 Queste manifestazioni del diabete pongono sfide nella gestione clinica e suggeriscono una fisiopatologia complessa del diabete correlato a Covid-19.

Natura – SARS-CoV-2 infetta e si replica nelle cellule del pancreas endocrino ed esocrino umano

Il diabete correlato all’infezione può insorgere a causa della distruzione delle cellule β associata al virus. I dati clinici suggeriscono che la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), che causa la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), comprometta l’omeostasi del glucosio, ma mancano prove sperimentali che SARS-CoV-2 possa infettare il tessuto pancreatico . Nel presente studio, mostriamo che SARS-CoV-2 infetta le cellule del pancreas esocrino ed endocrino umano ex vivo e in vivo. Dimostriamo che le β-cellule umane esprimono proteine ​​di ingresso virale e SARS-CoV-2 infetta e si replica negli isolotti umani coltivati. L’infezione è associata a cambiamenti morfologici, trascrizionali e funzionali, incluso un numero ridotto di granuli secretori di insulina nelle cellule β e una ridotta secrezione di insulina stimolata dal glucosio. Negli esami post mortem per tutto il corpo COVID-19, abbiamo rilevato la proteina nucleocapside SARS-CoV-2 nelle cellule esocrine del pancreas e nelle cellule che si colorano positive per il marcatore β-cellulare NKX6.1 e sono in stretta prossimità degli isolotti di Langerhans in tutti e quattro i pazienti studiati. I nostri dati identificano il pancreas umano come bersaglio dell’infezione da SARS-CoV-2 e suggeriscono che l’infezione delle cellule β potrebbe contribuire alla disregolazione metabolica osservata nei pazienti con COVID-19.

Metabolismo cellulare – L’iperglicemia nel COVID-19 acuto è caratterizzata da insulino-resistenza e infettività del tessuto adiposo da SARS-CoV-2

Gli individui infettati da SARS-CoV-2 che mostrano anche iperglicemia soffrono di degenze ospedaliere più lunghe, rischio più elevato di sviluppare la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e aumento della mortalità. Tuttavia, il meccanismo fisiopatologico dell’iperglicemia in COVID-19 rimane scarsamente caratterizzato. Qui, mostriamo che l’iperglicemia è similmente prevalente tra i pazienti con ARDS indipendentemente dallo stato di COVID-19. Eppure, tra i pazienti con ARDS e COVID-19, l’insulino-resistenza è la causa prevalente di iperglicemia, indipendente dal trattamento con glucocorticoidi, che è diverso dai pazienti con ARDS ma senza COVID-19, dove predomina l’insufficienza delle cellule beta pancreatiche. Uno screening degli ormoni glucoregolatori ha rivelato livelli più bassi di adiponectina nei pazienti con COVID-19. I criceti infettati da SARS-CoV-2 hanno dimostrato un forte programma di espressione genica antivirale nel tessuto adiposo e una ridotta espressione di adiponectina. Inoltre, mostriamo che SARS-CoV-2 può infettare gli adipociti. Insieme, questi dati suggeriscono che SARS-CoV-2 può innescare la disfunzione del tessuto adiposo per guidare la resistenza all’insulina e gli esiti avversi nel COVID-19 acuto.

COVID-19 ha anche manifestazioni neurologiche:

Natura – Conseguenze neurologiche post acute del COVID-19: un onere ineguale

La prevalenza di problemi neurologici associati al COVID-19 nelle fasi acute e subacute della malattia è del 35–85% (Tabella 1 ) 3 , 4 , 5. Le persone riferiscono comunemente disturbi cognitivi o della memoria, mal di testa, perdita dell’olfatto o del gusto e mialgia. Le diagnosi neurologiche acute comprendono encefalopatia, delirio, malattie cerebrovascolari, convulsioni, neuropatia e miopatia. I problemi segnalati meno frequentemente includono movimenti anormali, agitazione psicomotoria, sincope e disfunzione autonomica. Complicanze para-infettive, come l’encefalomielite demielinizzante acuta, l’encefalopatia necrotizzante acuta, la polineuropatia demielinizzante infiammatoria acuta e le manifestazioni neurologiche sospette di autoanticorpi, sono state documentate in piccoli studi retrospettivi, ma i dati sulla loro prevalenza rimangono inadeguati.

Molte persone hanno deriso “COVID Toe” quando ne hanno sentito parlare per la prima volta, ma in realtà è solo una lesione endoteliale ai piccoli capillari alle estremità:

American Journal of Pathology – Vasculopatia COVID-19: prove crescenti per un meccanismo indiretto di lesione endoteliale

Una condizione cutanea chiamata geloni o dita dei piedi COVID, che è associata a lesioni microvascolari, è stata diagnosticata nei bambini e nei giovani adulti. Le biopsie di queste lesioni hanno rivelato endoteliiti con gonfiore endoteliale e infiltrazione subendoteliale di linfociti, vasculite linfocitica e microtrombosi. 21

In breve, questa non è sicuramente solo una polmonite.

Come viene (non) trattato il COVID-19

Lo standard di cura per questa malattia è ridicolo.

Secondo Peter McCullough, la procedura operativa standard per COVID-19 è di non eseguire alcun trattamento ambulatoriale precoce. Se qualcuno viene al pronto soccorso lamentandosi di sintomi simil-influenzali e preoccupandosi di avere il COVID-19, gli viene detto di andare a casa e riposarsi a letto e non gli viene prescritto nulla.

Se tornano con la sepsi, blu in faccia, vengono pronati e intubati quasi immediatamente e ricevono una flebo di steroidi di desametasone e forse anticoagulanti come l’eparina per affrontare la coagulopatia. Vengono anche somministrati antivirali (troppo tardi; il virus è già scomparso, è solo sepsi) e altre terapie inutili che non fanno nulla per affrontare il grave accumulo di DAMP che stanno attivando il sistema immunitario del paziente in un circolo vizioso.

L’intubazione e l’introduzione di ossigeno nel tessuto ipossico imita la fisiologia del danno da ischemia-riperfusione. Cioè, accelera la perossidazione lipidica e lo stress ossidativo nutrendo le cellule con O2, il precursore di tutti i ROS. La degradazione dell’ipoxantina e del succinato porta a un rilascio maggiore di superossido , che, a sua volta, porta a una maggiore perossidazione lipidica, più accumulo di DAMP, più reclutamento di neutrofili e così via, danneggiando gravemente i tessuti. Il ROS rende quei tessuti insensibili agli steroidi, quindi gli steroidi smettono di funzionare.

COVID-19 provoca tosse secca e fibrosi polmonare perché incasina i livelli di bradichinina e perché promuove la formazione eccessiva di macrofagi alveolari derivati ​​dai monociti. Provoca polmonite, ARDS, sepsi, insufficienza d’organo, coagulopatia e angioedema perché attacca il rivestimento dei vasi sanguigni e promuove la perdita capillare e molti leucociti vengono reclutati nel sito dell’infezione. Provoca il diabete perché danneggia le isole del pancreas e riprogramma le cellule adipose. Provoca manifestazioni cutanee perché attacca i piccoli capillari fornendo sangue ossigenato a varie caratteristiche della pelle. Promuove l’insufficienza renale perché le cellule dei tubuli renali e dei podociti esprimono ACE2 proprio come i vasi sanguigni. Gli ictus, gli attacchi di cuore e l’EP sono perché provoca una coagulazione aggressiva. Ancora, molte delle sue caratteristiche insolite possono essere ricondotte direttamente al suo assalto ai vasi sanguigni. Anche la cosiddetta “ipossia silenziosa” causata dal COVID-19 può essere descritta più accuratamente come un problema circolatorio o chimico del sangue piuttosto che qualcosa che riguarda la fisiologia polmonare.

Aneddoticamente, un’infermiera con cui ho discusso di questo ha affermato che una sua paziente doveva farsi amputare entrambe le gambe dalle ginocchia in giù. Il COVID-19 aveva causato una coagulazione così aggressiva alle gambe che ha perso tutto il flusso sanguigno.

Un altro rapporto aneddotico che ho visto riguardava un adolescente ispanico di New York che ha sofferto ed è morto orribilmente mentre i medici cercavano disperatamente di bilanciare la coagulopatia con l’emorragia, alzando e abbassando il dosaggio di anticoagulanti che gli stavano somministrando. Alla fine, è sanguinato dall’intestino.

Fondamentalmente, quello che stanno facendo a questi pazienti sarebbe peggio che non fare nulla se non fosse per il fatto che sono gravemente desaturati e soffrono di sepsi virale acuta.

Come si potrebbe trattare il COVID-19

Un sacco, un sacco di modi diversi.

1. La prima cosa è, ironicamente, dieta preventiva ed esercizio fisico . Avere una dieta equilibrata e ricca di micronutrienti, fare jogging e ottenere un’adeguata esposizione alla luce solare tutto funziona per invertire la disfunzione endoteliale e lo stress ossidativo cronico, rendendo i vasi sanguigni più sani e giovani. Ciò aumenta i livelli di ossido nitrico ed equilibra il sistema immunitario, riducendo la probabilità di contrarre la sepsi se si verificasse la contrazione del COVID-19, sopprimendo anche la replicazione del virus. Ha anche il vantaggio aggiuntivo di aumentare la longevità e ridurre i problemi di salute in generale.
2. Supplementi dietetici. La N-acetilcisteina e la glicina aiutano ad aumentare e mantenere i livelli di glutatione e, insieme al selenio, forniscono alla glutatione perossidasi i substrati necessari per disintossicare i ROS e gli idroperossidi lipidici. La vitamina D aiuta a pompare il calcio in eccesso dalle cellule , riducendo l’attività della NADPH ossidasi e facendo morire di fame il SARS-CoV-2 del calcio intracellulare di cui ha bisogno per replicarsi. La curcumina è un attivatore Nrf2 e aumenta l’attività GPX. La quercetina e il resveratrolo sono entrambi potenti antiossidanti. Apocinina, uno dei principali costituenti della polvere di Kutki, è un potente antiossidante noto per moderare l’attività dei neutrofili, riducendo la formazione di acido ipocloroso da parte della mieloperossidasi e riducendo l’attività infiammatoria delle citochine.
3. Nitrato alimentare e/o ossido nitrico per via inalatoria . Questo può aiutare a inibire la proteina Spike del virus.
4. Antivirali profilattici . La maggior parte degli antivirali, come Kaletra, Remdesivir, Ivermectin e HCQ, dovrebbero essere somministrati in gran parte come profilassi post-esposizione, perché la carica virale di COVID-19 si riduce praticamente a zero dopo che qualcuno è stato sintomatico per diversi giorni. Non è quello che si sta facendo. Quello che stanno effettivamente facendo in questi studi clinici è somministrare antivirali a persone che hanno la sepsi, ma non è rimasto alcun virus nel loro corpo, e quindi affermare che gli antivirali non fanno nulla, il che è fondamentalmente scientificamente fraudolento. Inoltre, Remdesivir e Kaletra sono in realtà piuttosto tossici.
5. Inibitori di TMPRSS2 . Camostat mesilato può prevenire la scissione e l’attivazione dello Spike da parte di TMPRSS2.
6. Colchicina e allopurinolo . Farmaco per la gotta riproposto. L’inibizione della scomposizione dell’ipoxantina in xantina e formazione di acido urico riduce lo stress ossidativo e la perossidazione lipidica.
7. Calcio-antagonisti, come nifedipina e amlodipina . SARS-CoV-2 ha bisogno di calcio per replicarsi e un eccesso di calcio intracellulare provoca stress ossidativo.
8. Chelanti del ferro, come la deferoxamina . Il ferro libero non regolato favorisce la formazione di radicali idrossilici ed è altamente pro-infiammatorio e pro-ossidante.
9. Blu di metilene . Ciò può contrastare gli effetti dell’eccessiva bradichinina.
10. Farmaci riproposti con effetti antiossidanti. Budesonide , famotidina, difenidramina e fluvoxaminasono tutti in realtà antiossidanti, oltre ai loro effetti tipici. Inoltre, i bloccanti dell’istamina come il suddetto Pepcid e Benadryl possono aiutare con l’iperattivazione dei mastociti in COVID-19 e l’infiammazione associata.
11. Somministrazione diretta di antiossidanti. Ad esempio, pompare letteralmente vitamina C, glicina, glutatione, selenio e N-acetilcisteina nelle persone in forma endovenosa, o addirittura somministrarle con un nebulizzatore.

Questo non è nemmeno un elenco completo, ma è un inizio. Incoraggio le persone a esaminare i riferimenti collegati per queste sostanze e i loro potenziali usi come terapie per il COVID-19. Ci sono già molti articoli che speculano sul loro utilizzo, così come alcuni studi clinici in corso.

Se le persone con COVID-19 dovessero iniziare subito un cocktail di queste cose, come forma di trattamento ambulatoriale precoce, sono disposto a scommettere che la maggior parte di loro non avrebbe mai bisogno di un ventilatore.

La resa dei conti

Ora, a questo punto, ti starai chiedendo cosa diavolo hai appena letto. Non suona per niente come quello che i media hanno descritto al pubblico, vero? Guardi nelle notizie, ed è pagina dopo pagina di polmonite questa, polmonite quella.

La realtà del COVID-19 è che si tratta di una sindrome molto, molto più complessa di quanto la maggior parte delle persone gli attribuisca, che ha sconcertato centinaia degli scienziati più brillanti e migliori del pianeta, mese dopo mese.

I media hanno svenduto COVID-19 come una “polmonite”, mentre allo stesso tempo lo hanno esagerato come una nuova piaga nera, provocando confusione, rabbia e frustrazione nell’opinione pubblica. Solo pochi punti vendita orientati alla scienza si sono persino presi la briga di approfondire i meccanismi precisi di questo virus.

Immagina se non avessi “fatto la tua ricerca”. Dovresti solo dare per scontato che il COVID-19 sia una polmonite spaventosa che a volte provoca coaguli di sangue e mette le persone in terapia intensiva.

Ad un certo punto, devi chiederti se sei stato deliberatamente tenuto all’oscuro.

Forse, solo forse, ci sono delle persone molto malvagie là fuori che vogliono che questa crisi continui per sempre. Forse non vogliono che questa malattia venga effettivamente curata con successo.

– Spartaco